*注射肉毒素疗效差甚至无效被称之为肉毒素“原发性抵抗”。由于神经突触末梢的再生会产生新的乙酰胆碱， 导致肉毒毒素的效应在治疗后 3～6 个月消失。因此肉毒毒素只能暂时缓解症状，若需维持疗效需重复注射。部分受试者*注射肉毒毒素有效，但第二次或后续的重 复注射部分甚至*无效被称之为肉毒毒素“继发性抵抗”。
肉毒毒素本质是蛋白质，理论上注入人体可产生抗体，重复注射可导致疗效不佳。
1 原发性抵抗
研究发现影响原发性抵抗的因素包括：不明确的 诊断、不正确的目标肌肉选择、药物剂量不足、药效降 低(储存运输不当)。另外，可能还包括抗体形成(已 存在抗体或幼年时期肉毒毒素慢性暴露)、 毒素间交 叉反应(如破伤风毒素)、受体异常。
1.1 中和抗体形成
Stephan 等认为类似幼年时期无症状的病菌携 带而产生的无症状免疫可诱导抗体产生，导致随后的 肉毒毒素抵抗。另外，曾经接种过肉毒毒素疫苗的人 (如美国军人)体内可形成抗体，对肉毒毒素治疗可能 不会产生反应。也有学者认为 A 型肉毒毒素对人类是一种弱抗原，导致肉毒毒素抵抗的几率较小。
1.2 疾病相关因素(病因、诊断、病情程度/变化)
Albanese 等在肉毒毒素治疗颈肌张力障碍专家共识(2015 年)中将未从*治疗中获益的患者称为原发性抵抗，认为出现该情况时，医生应首先应明确 诊断及查找病因。另外，病情的严重程度或病情变化对 初次注射疗效有一定影响。Lacout 等[8]对神经源性逼尿 肌过度活动患者原发性抵抗的原因进行单因素分析， 发现尿路症状持续时间是产生原发性抵抗的影响因 素。
注射技术(剂量及目标肌肉的选择) 专家共识指出，在诊断明确的基础上考虑的主要 影响因素是剂量不足或目标肌肉选择错误，剂量不足与不恰当的目标肌肉选择常伴随发生。Jinnah 等对 35 例原发性抵抗患者的原因进行了分析，发现其中 14 例原发性抵抗患者主要由注射剂量不足导致，另有 13 例患者则因目标肌肉选择不当导致疗效不佳。Doherty 等对出现原发性抵抗的逼尿肌过度活动患者将 A 型 肉毒毒素剂量从 100 U 增加至 200U， 且改变注射部 位(包括膀胱三角区在内)明显改善了临床疗效。值得 注意的是，在注射剂量选择时，还应评估不同 A 型肉 毒毒素药物(Dysport、Botox)或 A、B 型肉毒毒素之间的 效价， 正确进行剂量换算有利于减少肉毒素毒抵抗发 生几率。除上述因素外， 由于存储或运输不当所致的药效 降低也是原发性抵抗影响因素之一， 相关文献报道较 少。综上，肉毒毒素原发性抵抗受多因素影响，需多方 面分析考虑，临床治疗前需制定个性化、综合性的评估 和规划治疗方案以减少其发生率。
2 继发性抵抗
继发性抵抗产生的因素与原发性抵抗类似， 主要 包括“免疫原性、主观因素及药品因素”三大类。
2.1 免疫原性
肉毒毒素的本质是蛋白质，重复注射外来蛋白质会 激发机体的免疫反应，也可能增加抗体形成的风险， 中和抗体的形成被认为是产生肉毒素抵抗的重要原因 之一。2000 年，Dressler*报告了肉毒素治疗 Meige 综合征眼睑痉挛的继发性抵抗患者，分析中和抗体的产 生是重要因素。另外，有学者通过对继发性抵抗患者进 行抗体检测证实了血清抗体的存在。然而， 中和抗体的产生与继发性抵抗之间并没有 必然关系，许多肉毒毒素抵抗的患者体内并不能检 测到中和抗体。Fabbri 等对包括 8525 例患者在 内的 61 项研究进行回顾性分析，继发性抵抗患者中和 抗体发生率为 53.5%。其中，肌张力障碍患者抗体发生 率很高，约为 20%，表明接近一半的继发性抵抗患者 体内没有产生中和抗体。Naumann 等的 Meta 分析结 果提示肉毒毒素抵抗患者中仅有 3 名抗体阳性。实际上，中和抗体的发生率并不高。Yablon 等2007 年通过对肉毒素治疗脑卒中后四肢痉挛的数据 进行分析(包含 191 名患者血清样本)，终的抗体检测结果显示阳性率为 1/191。Mohammadi 等在对 207 例 A 型肉毒毒素治疗痉挛性斜颈患者长达 14 年的随 访观察，仅监测到不足 2%患者产生了中和抗体，证实A 型肉毒毒素治疗的长期有效性和安全性。肉毒毒素不论是在面部美学还是肌张力增高性疾 病的应用中，其中和抗体发生率均不高。考虑到目前抗 体检测技术灵敏性与敏感性方面的局限性，抗体阳性 检测率可能不*准确，很难评估其确切影响。因 此，当治疗中出现继发性抵抗，在排除其他因素之前 不应单一认为是中和抗体的影响。除了中和抗体的形成因素， 部分学者认为患者 自身的免疫异常(如免疫系统高反应性)和遗传易感 因素对产生肉毒毒素抵抗也存在一定影响。
2.2 药品抗原性
与传统的A型肉毒毒素药物相比， 新型A 型肉毒毒素(Xeomin)拥有相对低的抗原性，被认为产生 抗体致肉毒毒素抵抗的可能性较小，甚至可以改善那 些对传统肉毒毒素已产生抵抗者的临床疗效，且具有长期有效性。这并不能表明新型A型肉毒毒素*不会出现肉毒毒素抵抗。尽管如此，药物抗原性在治疗决策中仍需加以考虑]。
2.3 人为主观因素
2.3.1 注射剂量
剂量不足：Rzany 等在关于 A 型肉毒毒素美学应用专家共识中提出，在肉毒毒素的 美学应用中，中和抗体的发生并不是导致原发或继发 性肉毒毒素抵抗的常见原因，常见原因是相对剂量不足。一般来说，对A型肉毒毒素很少发生肉毒毒素抵抗，在*无效的情况下，剂量不足就是首要考虑的因素。
累积注射剂量：有学者对 4 例接 受 A 型肉毒毒素面部除皱后发生继发性抵抗的患者 进行回顾性研究，确认诱发继发性抵抗的危险因素包括追加注射(2 例)。对已发生抵抗的患者，大量的补充 注射可能会一定程度上会增加抗体形成的风险。这 可能和累积的注射剂量有关。
2.3.2 注射部位或技术差异
不正确的注射位点往 往是导致肉毒毒素抵抗的原因之一。Sternick 和 Pitanguy报告5例肉毒毒素注射治疗额纹患者因为定位不准确导致肉毒毒素抵抗。临床工作者在必要时可借助肌电图或超声引导来选择目标肌肉并加以调 整剂量。对于运动障碍的患者，若注射部位过多也可 能导致肉毒毒素抵抗。另外，注射方法选择错误同样 影响患者对肉毒素的反应，关于逼尿肌过度活动患者一项 RCT 发现皮下注射比导管内注射效果更佳。
2.3.3 注射间隔时间
有学者报告注射间隔短是肉毒素抵抗重要因素之一。注射间隔时间越短，出现肉 毒毒素抵抗的可能性越大。但也存在部分患者在初次治疗后的 2～4 周行再注射仍有治疗反应。注射间 隔对继发性抵抗的具体影响仍需临床进一步研究。
2.4 疾病因素(病情程度/变化)
继发性抵抗可能与疾病严重程度有关。在肉毒毒素治疗不宁腿综合征疗效显著的前提下，Gho-rayeb 和 Burbaud发现双腿受影响严重的部位进行肉毒素注射后症状并没有得到缓解。另一项研究中发现神经性逼尿肌过动症的肉毒毒素抵抗患者均 有复发性尿路感染史。另外，注射部位存在的解剖异常也可导致继发性抵抗， 如肉毒素注射治疗痉挛性发 声困难患者由于存在声带错位致治疗失败。因此，在肉毒毒素治疗前应尽可能熟知患者病情， 必要时可借助辅助技术等进一步明确诊断。
2.5 年龄、性别
一般认为年龄和性别不属于独立风险因素。2017年Lerner 等对 201 例接受环甲肌肉毒毒素注 射治疗至少 5 年的内收肌痉挛型发音困难患者进行回 顾性研究，认为女性患者中可能存在更多的中和抗体 形成。另一项肉毒毒素治疗女性难治性逼尿肌过动症 的分析结果显示年龄较大、体质指数(BMI)较高的女性出现肉毒毒素抵抗的几率更高。目前还缺乏更多 相关研究明确年龄、性别的影响。肉毒毒素抵抗的病因尚未*明确。从文献回顾来 看，多数情况下，我们可以通过改进主观影响因素来使 患者在肉毒毒素治疗中受益。另外，由于抗体检测技术 的局限性及不同检测方法间的灵敏性差异，中和抗体对 肉毒毒素抵抗的确切影响还有待进一步研究。在今后 的临床工作中，术前应明确诊断仔细评估，为患者制 定个性化、综合化的治疗方案。将来或许可以利用表达单域重链抗体(VHHs)的红细胞工程在不诱导抑制性 免疫反应的情况下提供对肉毒毒素的长期预防保护， 延长半衰期，使肉毒素疗效至大化。
